Sinopsis Film "Little Fockers" menceritakan tentang Greg Focker (Ben Stiller) kembali dibuat pusing oleh ulah ayah mertuanya, Jack Tiberius Byrnes (Robert De Niro), yang selalu paranoid dengan kemampuan Greg sebagai suami putrinya dan ayah dari cucunya. Setelah menikah dengan kekasihnya Pamela Martha (Teri Polo) dan memiliki anak kembar berusia lima tahun, Greg mengira kalau ia telah berhasil membuat Jack percaya dengan kemampuannya.

Namun yang terjadi justru sebaliknya, Greg kembali menjadi target pengawasan Jack yang juga mantan agen rahasia CIA itu. Situasi kian menjadi rumit ketika Greg harus menjalani pekerjaan sampingan di sebuah perusahaan obat. Bukan hanya harus memikirkan masa depan keluarga dan menghadapi saingannya Kevin Rawley (Owen Wilson), Greg juga harus membuktikan pada Jack kalau ia memang seorang pria yang bisa diandalkan.