Flm "Indiana Jones and the Kingdom of the Crystal Skull" akan berlatar tahun 1957, film "Indiana Jones and the Kingdom of the Crystal Skull" menceritakan tentang Indiana Jones (Harrison Ford) dan partnernya, Mac (Ray Winstone), yang berhasil lolos dari agen Soviet yang kejam. Kemudian Professor Jones yang pulang ke Marshall College menemukan kalau situasi telah berubah dari buruk menjadi sangat buruk.

Sahabatnya yang juga dekan kampus (Jim Broadbent) menjelaskan kalau aktivitas Indy baru-baru ini telah menimbulkan kecurigaan sehingga pemerintah menekan kampus untuk memecat Indy. Dalam perjalanannya keluar kota, Indy bertemu dengan seorang remaja pemberontak bernama Mutt (Shia LaBeouf) yang menyimpan dendam dan juga rencana petualangan arkeologis.

Jika Indy bersedia membantu Mutt, maka ia akan menjadi seseorang yang berhasil menemukan benda arkeolog legendaris, Crystal Skull of Akator. Akan tetapi, ketika mereka berdua berada di daerah terpencil di Peru, keduanya menyadari bahwa mereka bukanlah satu-satunya orang yang mencari benda tersebut. Para agen Soviet yang dipimpin oleh Irina Spalko (Cate Blanchett) ternyata juga ikut mencari benda berharga itu. Kini Mutt dan Indy harus berusaha menemukan Crystall Skull sebelum benda itu jatuh ke tangan yang salah.