Film "Chennai Express" bercerita tentang Rahul Mithaiwala (Shah Rukh Khan), seorang sarjana empat puluh tahun yang tinggal di Mumbai. orang tuanya meninggal dalam kecelakaan mobil ketika ia berusia delapan tahun, kakek-neneknya kemudaian membesarkannya. Kakeknya (Lekh Tandon) memiliki toko permen. Sebelum perayaan ulang tahun ke-100 kakeknya, dua teman Rahul mengundang dia untuk menemani mereka berlibur di Goa, dan ia menerima. Kakek Rahul meninggal pada malam perayaan, disaat menyaksikan pertandingan kriket Sachin Tendulkar di TV. 

Neneknya mengatakan Rahul bahwa kakeknya ingin abunya dibagi menjadi dua bagian-satu dari setiap dibenamkan di sungai Gangga dan Rameswaram. Dia meminta Rahul untuk mengambil abu untuk Rameswaram dan menebarkannya. Walaupun enggan, tapi akhirnya ia menerima permintaannya, tetapi juga ingin menghadiri perjalanan Goa. Rahul dan teman-temannya berencana untuk membuang abu di Goa tapi neneknya ingin melihat dia pergi, memaksa Rahul untuk bepergian dengan kereta api. 

Dengan menggunakan kereta Chennai Express, ia berencana untuk bertemu teman-temannya di tengah perjalanan. Namun, Rahul lupa untuk mengambil abu, dan dia kembali untuk mengambilnya, namun ia melihat seorang wanita muda yang berlari kearah kereta, dengan penuh percaya diri, dia membantu dia dan empat orang lainnya naik kereta bergerak, tapi kereta meninggalkan stasiun sebelum ia bisa turun, yang ternyata keempat orang yang ditolong Rahul naik adalah orang yang ingin menculik wanita tersebut.