"Amnesiac" akan mengisahkan seorang pria (Wes Bentley) yang tersadar di rumah sakit dan mengalami hilang ingatan setelah terjadi kecelakaan. Setelah itu, dia bersama seorang wanita (Kate Bosworth) yang mengaku sebagai istrinya mulai tinggal bersama. Dia yang masih tidak ingat apapun mulai merasa curiga dengan sang "istri". Kecurigannya semakin menguat ketika dia menemukan fakta mengerikan tentang wanita tersebut. Pria ini masih terus-menerus mencari tahu hingga dia mulai membahayakan nyawanya.